Michael se retrouve emprisonné avec Mahone et Bellick à Sona, un pénitencier du Panama où les prisonniers sont livrés à eux-mêmes. Les gardiens ont préféré se retirer à la suite d'une émeute survenue un an plus tôt... De son côté, Lincoln profite que les charges contre lui ont été abandonnées pour tenter de faire libérer son frère par les moyens légaux, en passant par le consulat...

Alors qu'ils tentent de pénétrer dans le club, Michael et Sara sont immédiatement découverts et doivent persuader Pope de les aider. C-Note, très inquiet pour la santé de sa fille, prend une mesure désespérée.

Sara découvre qu'elle est suivie par un des hommes de la Compagnie... Grâce à l'aide de son épouse, Mahone identifie celui qui a tué son fils... Sucre et Bellick tentent de retrouver T-Bag pendant que le reste de l'équipe poursuit ses recherches pour localiser les cartes manquantes. Self reconnaît sur les agrandissements de la vidéo un haut responsable qui travaille dans un bâtiment fédéral...

Sara tente de convaincre Michael qu'il est vital pour lui de subir cette opération pour retirer la tumeur le plus rapidement possible. C'est une question d'heures ! En manque de temps, Scofield doit trouver un moyen de s'introduire dans le QG de la Compagnie pour s'emparer de Scylla. Pendant ce temps, Gretchen se charge de la 6ème carte dont le général est en possession...

A Panama City, Michael et Lincoln n'ont pas d'autre choix que de procéder à l'échange dans un lieu public très fréquenté où une fusillade éclate. Pendant ce temps, Sucre passe un mauvais quart d'heure entre les mains des militaires et finit incarcéré à Sona en compagnie de T-Bag et de Bellick. En dépit de la libération de LJ et de Sofia, cette affaire est loin d'être terminée pour Michael, en soif de vengeance...

Michael est mis en isolement. Sucre doit alors tout faire pour cacher le tunnel aux gardes avant qu'il ne soit trop tard.

La petite bande entre en action dans un hippodrome. Ils ont tout organisé pour récupérer le contenu de la 4ème carte. Mais le plan ne se déroule pas comme prévu... Le général met ses hommes sur le cas Don Self. Il veut savoir pourquoi cet agent de la Sécurité Intérieure s'intéresse à lui... Quant à Gretchen, elle retombe sur ses pieds, prête à prendre sa revanche...

Michael affronte le général Krantz. Il a besoin de la dernière carte pour s'emparer de Scylla. Il lui faudra cependant faire preuve de patience pour pouvoir quitter les lieux sain et sauf. Pendant ce temps, Gretchen et T-Bag les attendent à la sortie...

Scofield et Self concluent un accord avec Gretchen pour s'emparer de Scylla. Pendant ce temps, Lincoln prépare un plan assez risqué pour voler la dernière carte au Général Krantz...

Les frères sont en désaccord. Michael et Sara voyagent dangereusement vers Miami, alors que Lincoln rencontre sa mère, Christina Rose Scofield, qui travaille avec le cartel exactement comme le faisait Aldo Burrows son mari. Pendant ce temps, T-Bag et Self cherchent à localiser Scylla. Le Général voit sa vie menacée.

Michael et Lincoln se rapprochent de Scylla alors que Christina fixe les dernières éléments de son plan. Pendant ce temps, Sara reçoit des nouvelles bouleversantes. T-Bag arrive à l'ambassade Indienne. Le général est de plus en plus paranoïaque.

Mahone sauve Lincoln des griffes de Christina mais il est de nouveau arrêté par le FBI, tout comme Sucre, intervenu à temps pour libérer l’équipe du joug du général Krantz. Après avoir affronté sa mère, Michael hésite à remettre Scylla entre les mains de l’agent Kellerman...

8 heures après leur évasion, Michael, Lincoln et les autres évadés poursuivent leur fuite, avec à leur trousse Bellick et ses hommes. Rendue publique, l'affaire est également confiée au FBI, conduit par l'agent spécial Mahome.

Sara est arrêtée alors qu'elle s'apprêtait à rejoindre les deux frères pour fuir au Panama. Bellick et Sucre font équipe pour rattraper T-Bag et mettre la main sur le butin.

Malgré le sérieux contre-temps de Sucre, retenu à la prison sous fausse identité, Michael, Whistler et Mahone se sont échappés et les militaires sont maintenant à leurs trousses. Moins chanceux, T-Bag, Bellick et Lechero se sont fait prendre. En cavale, les rancoeurs ressurgissent entre les évadés ; notamment entre Lincoln et Mahone, qui leur fausse compagnie. Les frères, retenant Whistler, tentent alors d'inverser le rapport de force avec Susan, qui détient LJ et Sofia...