A Panama City, Michael et Lincoln n'ont pas d'autre choix que de procéder à l'échange dans un lieu public très fréquenté où une fusillade éclate. Pendant ce temps, Sucre passe un mauvais quart d'heure entre les mains des militaires et finit incarcéré à Sona en compagnie de T-Bag et de Bellick. En dépit de la libération de LJ et de Sofia, cette affaire est loin d'être terminée pour Michael, en soif de vengeance...

Mahone sauve Lincoln des griffes de Christina mais il est de nouveau arrêté par le FBI, tout comme Sucre, intervenu à temps pour libérer l’équipe du joug du général Krantz. Après avoir affronté sa mère, Michael hésite à remettre Scylla entre les mains de l’agent Kellerman...

Malgré le sérieux contre-temps de Sucre, retenu à la prison sous fausse identité, Michael, Whistler et Mahone se sont échappés et les militaires sont maintenant à leurs trousses. Moins chanceux, T-Bag, Bellick et Lechero se sont fait prendre. En cavale, les rancoeurs ressurgissent entre les évadés ; notamment entre Lincoln et Mahone, qui leur fausse compagnie. Les frères, retenant Whistler, tentent alors d'inverser le rapport de force avec Susan, qui détient LJ et Sofia...

Alors qu'ils tentent de pénétrer dans le club, Michael et Sara sont immédiatement découverts et doivent persuader Pope de les aider. C-Note, très inquiet pour la santé de sa fille, prend une mesure désespérée.

Les frères sont en désaccord. Michael et Sara voyagent dangereusement vers Miami, alors que Lincoln rencontre sa mère, Christina Rose Scofield, qui travaille avec le cartel exactement comme le faisait Aldo Burrows son mari. Pendant ce temps, T-Bag et Self cherchent à localiser Scylla. Le Général voit sa vie menacée.

Michael affronte le général Krantz. Il a besoin de la dernière carte pour s'emparer de Scylla. Il lui faudra cependant faire preuve de patience pour pouvoir quitter les lieux sain et sauf. Pendant ce temps, Gretchen et T-Bag les attendent à la sortie...

Sara apprend que Bruce Bennett a été retrouvé mort chez lui. Roland parvient à décrypter l'immatriculation d'une des voitures sur la vidéo prise par Michael. Il s'agit du véhicule d'un diplomate turc. Ils doivent l'approcher suffisamment pour faire une copie de la carte... Wyatt se rend à Los Angeles pour localiser Sara, et T-Bag se glisse dans la peau de Cole Pfeiffer...

Sara tente de convaincre Michael qu'il est vital pour lui de subir cette opération pour retirer la tumeur le plus rapidement possible. C'est une question d'heures ! En manque de temps, Scofield doit trouver un moyen de s'introduire dans le QG de la Compagnie pour s'emparer de Scylla. Pendant ce temps, Gretchen se charge de la 6ème carte dont le général est en possession...

Alors que le grand départ est imminent et malgré les conseils de Lincoln, Michael décide de se joindre à Bellick et Sucre pour arrêter T-Bag.

La Compagnie retient en otage Sara et LJ ! Elle fait pression pour que Scofield se débrouille pour faire évader de Sona un prisonnier du nom de James Whistler. Accusé d'avoir tué le fils du maire de Panama City, celui-ci craint pour sa vie et se cache au sein du pénitencier... Toujours à la recherche de Maricruz, Sucre est prêt à tout pour la retrouver. Il se procure une arme et se rend à Sona... Dans la prison, le manque d'eau se fait sentir, et les détenus commencent à se rebeller...

Sara découvre qu'elle est suivie par un des hommes de la Compagnie... Grâce à l'aide de son épouse, Mahone identifie celui qui a tué son fils... Sucre et Bellick tentent de retrouver T-Bag pendant que le reste de l'équipe poursuit ses recherches pour localiser les cartes manquantes. Self reconnaît sur les agrandissements de la vidéo un haut responsable qui travaille dans un bâtiment fédéral...

L'évasion a réussi. Mais la liberté est encore loin. Commence alors une gigantesque chasse à l'homme. Mais un acte insensé de T-Bag va retarder leur fuite.

Sara parvient enfin à se libérer de Kellerman. Michael retrouve son père et fait une découverte bouleversante sur son enfance, mais ce dernier est blessé à mort dans une fusillade.

Scofield et Self concluent un accord avec Gretchen pour s'emparer de Scylla. Pendant ce temps, Lincoln prépare un plan assez risqué pour voler la dernière carte au Général Krantz...

Michael est mis en isolement. Sucre doit alors tout faire pour cacher le tunnel aux gardes avant qu'il ne soit trop tard.