Mahone sauve Lincoln des griffes de Christina mais il est de nouveau arrêté par le FBI, tout comme Sucre, intervenu à temps pour libérer l’équipe du joug du général Krantz. Après avoir affronté sa mère, Michael hésite à remettre Scylla entre les mains de l’agent Kellerman...

Alors qu'ils tentent de pénétrer dans le club, Michael et Sara sont immédiatement découverts et doivent persuader Pope de les aider. C-Note, très inquiet pour la santé de sa fille, prend une mesure désespérée.

Michael se retrouve emprisonné avec Mahone et Bellick à Sona, un pénitencier du Panama où les prisonniers sont livrés à eux-mêmes. Les gardiens ont préféré se retirer à la suite d'une émeute survenue un an plus tôt... De son côté, Lincoln profite que les charges contre lui ont été abandonnées pour tenter de faire libérer son frère par les moyens légaux, en passant par le consulat...

Sara découvre qu'elle est suivie par un des hommes de la Compagnie... Grâce à l'aide de son épouse, Mahone identifie celui qui a tué son fils... Sucre et Bellick tentent de retrouver T-Bag pendant que le reste de l'équipe poursuit ses recherches pour localiser les cartes manquantes. Self reconnaît sur les agrandissements de la vidéo un haut responsable qui travaille dans un bâtiment fédéral...

Sara est arrêtée alors qu'elle s'apprêtait à rejoindre les deux frères pour fuir au Panama. Bellick et Sucre font équipe pour rattraper T-Bag et mettre la main sur le butin.

Les frères sont en désaccord. Michael et Sara voyagent dangereusement vers Miami, alors que Lincoln rencontre sa mère, Christina Rose Scofield, qui travaille avec le cartel exactement comme le faisait Aldo Burrows son mari. Pendant ce temps, T-Bag et Self cherchent à localiser Scylla. Le Général voit sa vie menacée.

Lechero a repris le pouvoir dans Sona mais la rumeur d’une évasion s’ébruite. Les détenus ont 24 heures pour finir le tunnel et la vie de LJ dépend toujours de l’évasion que Michael et de Lincoln ont planifiée au lendemain. Cependant, une forte pluie menace l’entreprise, avancée à la nuit. Les détenus auront 30 secondes pour s’évader dans l’obscurité. En attendant l’échéance, Susan - en représailles à la bombe trouvée dans sa voiture, kidnappe Sofia pour faire pression sur James Whistler…

Michael est mis en isolement. Sucre doit alors tout faire pour cacher le tunnel aux gardes avant qu'il ne soit trop tard.

La petite bande entre en action dans un hippodrome. Ils ont tout organisé pour récupérer le contenu de la 4ème carte. Mais le plan ne se déroule pas comme prévu... Le général met ses hommes sur le cas Don Self. Il veut savoir pourquoi cet agent de la Sécurité Intérieure s'intéresse à lui... Quant à Gretchen, elle retombe sur ses pieds, prête à prendre sa revanche...

Toute l'équipe comprend que Don les as trahis. Il réussit à se faire passer pour mort et il s'associe avec T-Bag pour faire du chantage à Gretchen. Ils doivent retrouver l'acheteur de Scylla. Mahone décide soudainement de quitter l'équipe, Sara fait des comparaisons, le sénateur Dallow recherche l'équipe.

Tout juste mariée à Michael, Sara est arrêtée pour le meurtre de Christina et internée dans la prison d'état de Miami où sont incarcérés T-Bag, le général Krantz et Gretchen. Le FBI réintègre Mahone pour surveiller Michael. Justement, celuici prépare un plan pour faire évader sa femme...
Michael prévoit de faire évader Sara par les airs, destination le Costa Rica. Le jour prévu, une émeute éclate au pénitencier dans le quartier des femmes...

A Panama City, Michael et Lincoln n'ont pas d'autre choix que de procéder à l'échange dans un lieu public très fréquenté où une fusillade éclate. Pendant ce temps, Sucre passe un mauvais quart d'heure entre les mains des militaires et finit incarcéré à Sona en compagnie de T-Bag et de Bellick. En dépit de la libération de LJ et de Sofia, cette affaire est loin d'être terminée pour Michael, en soif de vengeance...

Sara tente de convaincre Michael qu'il est vital pour lui de subir cette opération pour retirer la tumeur le plus rapidement possible. C'est une question d'heures ! En manque de temps, Scofield doit trouver un moyen de s'introduire dans le QG de la Compagnie pour s'emparer de Scylla. Pendant ce temps, Gretchen se charge de la 6ème carte dont le général est en possession...

L'équipe comprend que le marché avec les fédéraux est tombé à l'eau. Il n'y a plus de liberté en jeu, tout est compromis. Ils doivent désormais réunir toutes les chances de leur côté pour récupérer Scylla. Don self et Gretchen arrivent à l'entrepôt pour récupérer la pièce manquante, et se préparent à faire une entrée explosive! Pendant ce temps, Mahone va rechercher de l'aide auprès de ses anciens collègues, l'Agent Lang et Wheeler. Michael perd conscience et beaucoup de sang, et doit être opéré d'urgence.

Michael craint que son nouveau compagnon de cellule, psychotique, ne révèle ses plan d’évasion. Il doit tout faire pour s'en débarrasser. Veronica, l'avocate de Lincoln, trouve de l'aide auprès d'un nouveau procureur suite à de nouvelles preuves capables d'innocenter son client.