Sucre se résous à laisser Maricruz vivre sa vie loin de lui. Il trouve Burrows dans l'espoir que celui-ci lui donne un peu d'argent... Lincoln reçoit des photos de son fils et de Sara en train de tenir le journal du jour. Mais Michael tient à parler avec Sara au téléphone pour s'assurer qu'elle va bien. Linc tente alors de négocier avec Susan... Sofia apprend à Whistler que le livre est entre les mains de Michael Scofield. Quant à Mahone, il doit lutter contre sa dépendance...

Les plans d'évasion de Michael et de ses co-détenus s'accélèrent. De son côté, Sara découvre enfin le secret de Michael. Ce dernier lui demande son aide avant d'aller rendre une ultime visite au directeur Pope.

8 heures après leur évasion, Michael, Lincoln et les autres évadés poursuivent leur fuite, avec à leur trousse Bellick et ses hommes. Rendue publique, l'affaire est également confiée au FBI, conduit par l'agent spécial Mahome.

Mahome retient Burrows en otage et cherche à faire chanter Michael. Kellerman débarque au tribunal lors du jugement de Sara et passe aux aveux. Sara, Michael et Lincoln sont disculpés ... mais pour Michael l'enfer ne fait que commencer.

Sara parvient enfin à se libérer de Kellerman. Michael retrouve son père et fait une découverte bouleversante sur son enfance, mais ce dernier est blessé à mort dans une fusillade.

Alors que les fugitifs mettent finalement la main sur le trésor, Tweener doit se soumettre à un interrogatoire musclé de la part de l'agent Mahome prêt à tout pour le faire céder.

Malgré le sérieux contre-temps de Sucre, retenu à la prison sous fausse identité, Michael, Whistler et Mahone se sont échappés et les militaires sont maintenant à leurs trousses. Moins chanceux, T-Bag, Bellick et Lechero se sont fait prendre. En cavale, les rancoeurs ressurgissent entre les évadés ; notamment entre Lincoln et Mahone, qui leur fausse compagnie. Les frères, retenant Whistler, tentent alors d'inverser le rapport de force avec Susan, qui détient LJ et Sofia...

Sara apprend que Bruce Bennett a été retrouvé mort chez lui. Roland parvient à décrypter l'immatriculation d'une des voitures sur la vidéo prise par Michael. Il s'agit du véhicule d'un diplomate turc. Ils doivent l'approcher suffisamment pour faire une copie de la carte... Wyatt se rend à Los Angeles pour localiser Sara, et T-Bag se glisse dans la peau de Cole Pfeiffer...

La Compagnie retient en otage Sara et LJ ! Elle fait pression pour que Scofield se débrouille pour faire évader de Sona un prisonnier du nom de James Whistler. Accusé d'avoir tué le fils du maire de Panama City, celui-ci craint pour sa vie et se cache au sein du pénitencier... Toujours à la recherche de Maricruz, Sucre est prêt à tout pour la retrouver. Il se procure une arme et se rend à Sona... Dans la prison, le manque d'eau se fait sentir, et les détenus commencent à se rebeller...

Michael est bouleversé d'apprendre la mort de Sara. Furieux, il s'en prend à Whistler et le provoque en duel pour régler leurs comptes. Ce dernier tente de plaider sa cause... en vain ! Michael est déterminé, et Lechero organise le combat...

Scofield et Self concluent un accord avec Gretchen pour s'emparer de Scylla. Pendant ce temps, Lincoln prépare un plan assez risqué pour voler la dernière carte au Général Krantz...

Michael se retrouve emprisonné avec Mahone et Bellick à Sona, un pénitencier du Panama où les prisonniers sont livrés à eux-mêmes. Les gardiens ont préféré se retirer à la suite d'une émeute survenue un an plus tôt... De son côté, Lincoln profite que les charges contre lui ont été abandonnées pour tenter de faire libérer son frère par les moyens légaux, en passant par le consulat...

Michael, Mahone et Whistler mettent au point les derniers préparatifs pour leur évasion. Mais un nouveau détenu du nom d'Andrew Tyge prétend connaître Whistler. Mahone craint que celui-ci leur cause des problèmes... Michael exige une photo de Sara avant de passer à l'action. Et Mahone se voit proposer une réduction de peine en échange de son témoignage dans le cadre de la conspiration Burrows...

L'évasion a réussi. Mais la liberté est encore loin. Commence alors une gigantesque chasse à l'homme. Mais un acte insensé de T-Bag va retarder leur fuite.

La petite bande entre en action dans un hippodrome. Ils ont tout organisé pour récupérer le contenu de la 4ème carte. Mais le plan ne se déroule pas comme prévu... Le général met ses hommes sur le cas Don Self. Il veut savoir pourquoi cet agent de la Sécurité Intérieure s'intéresse à lui... Quant à Gretchen, elle retombe sur ses pieds, prête à prendre sa revanche...