Mahone sauve Lincoln des griffes de Christina mais il est de nouveau arrêté par le FBI, tout comme Sucre, intervenu à temps pour libérer l’équipe du joug du général Krantz. Après avoir affronté sa mère, Michael hésite à remettre Scylla entre les mains de l’agent Kellerman...

Les frères sont en désaccord. Michael et Sara voyagent dangereusement vers Miami, alors que Lincoln rencontre sa mère, Christina Rose Scofield, qui travaille avec le cartel exactement comme le faisait Aldo Burrows son mari. Pendant ce temps, T-Bag et Self cherchent à localiser Scylla. Le Général voit sa vie menacée.

Lechero a repris le pouvoir dans Sona mais la rumeur d’une évasion s’ébruite. Les détenus ont 24 heures pour finir le tunnel et la vie de LJ dépend toujours de l’évasion que Michael et de Lincoln ont planifiée au lendemain. Cependant, une forte pluie menace l’entreprise, avancée à la nuit. Les détenus auront 30 secondes pour s’évader dans l’obscurité. En attendant l’échéance, Susan - en représailles à la bombe trouvée dans sa voiture, kidnappe Sofia pour faire pression sur James Whistler…

Malgré le sérieux contre-temps de Sucre, retenu à la prison sous fausse identité, Michael, Whistler et Mahone se sont échappés et les militaires sont maintenant à leurs trousses. Moins chanceux, T-Bag, Bellick et Lechero se sont fait prendre. En cavale, les rancoeurs ressurgissent entre les évadés ; notamment entre Lincoln et Mahone, qui leur fausse compagnie. Les frères, retenant Whistler, tentent alors d'inverser le rapport de force avec Susan, qui détient LJ et Sofia...

A Panama City, Michael et Lincoln n'ont pas d'autre choix que de procéder à l'échange dans un lieu public très fréquenté où une fusillade éclate. Pendant ce temps, Sucre passe un mauvais quart d'heure entre les mains des militaires et finit incarcéré à Sona en compagnie de T-Bag et de Bellick. En dépit de la libération de LJ et de Sofia, cette affaire est loin d'être terminée pour Michael, en soif de vengeance...

Alors qu'ils tentent de pénétrer dans le club, Michael et Sara sont immédiatement découverts et doivent persuader Pope de les aider. C-Note, très inquiet pour la santé de sa fille, prend une mesure désespérée.

Michael se retrouve emprisonné avec Mahone et Bellick à Sona, un pénitencier du Panama où les prisonniers sont livrés à eux-mêmes. Les gardiens ont préféré se retirer à la suite d'une émeute survenue un an plus tôt... De son côté, Lincoln profite que les charges contre lui ont été abandonnées pour tenter de faire libérer son frère par les moyens légaux, en passant par le consulat...

Scofield et Self concluent un accord avec Gretchen pour s'emparer de Scylla. Pendant ce temps, Lincoln prépare un plan assez risqué pour voler la dernière carte au Général Krantz...

Sara est arrêtée alors qu'elle s'apprêtait à rejoindre les deux frères pour fuir au Panama. Bellick et Sucre font équipe pour rattraper T-Bag et mettre la main sur le butin.

Tout juste mariée à Michael, Sara est arrêtée pour le meurtre de Christina et internée dans la prison d'état de Miami où sont incarcérés T-Bag, le général Krantz et Gretchen. Le FBI réintègre Mahone pour surveiller Michael. Justement, celuici prépare un plan pour faire évader sa femme...
Michael prévoit de faire évader Sara par les airs, destination le Costa Rica. Le jour prévu, une émeute éclate au pénitencier dans le quartier des femmes...

Sara découvre qu'elle est suivie par un des hommes de la Compagnie... Grâce à l'aide de son épouse, Mahone identifie celui qui a tué son fils... Sucre et Bellick tentent de retrouver T-Bag pendant que le reste de l'équipe poursuit ses recherches pour localiser les cartes manquantes. Self reconnaît sur les agrandissements de la vidéo un haut responsable qui travaille dans un bâtiment fédéral...

Alors que le grand départ est imminent et malgré les conseils de Lincoln, Michael décide de se joindre à Bellick et Sucre pour arrêter T-Bag.

Les complots continuent de se nouer à Sona. Scofield, Whistler, Lechero et Mahone préparent un nouveau plan d'évasion. T-Bag, toujours à l'affût, se joint à eux. Mais Sammy a reçu pour consigne de se débarrasser de Lechero pour prendre la direction des opérations à Sona. Un retournement de situation qui pourrait bien compromettre leurs projets...

Des indices sur la mort présumée de Michael font surface et suggèrent qu'il est peut-être encore en vie. Lincoln et Sara se réunissent pour organiser la plus grande évasion avec l'aide de C-Note, Sucre et T-Bag.

Michael met son plan à exécution. Pour y parvenir, il doit attirer la sympathie de quelques co-détenus. Mais dans l'enceinte de Fox River, il a autant d'amis que d’ennemis.