Des indices sur la mort présumée de Michael font surface et suggèrent qu'il est peut-être encore en vie. Lincoln et Sara se réunissent pour organiser la plus grande évasion avec l'aide de C-Note, Sucre et T-Bag.

A la suite d'un braquage, l'ingénieur Michael Scofield se fait volontairement incarcérer dans le pénitencier d'état de Fox River. Son but : orchestrer l'évasion de son frère Lincoln Burrows, injustement condamné à mort.

8 heures après leur évasion, Michael, Lincoln et les autres évadés poursuivent leur fuite, avec à leur trousse Bellick et ses hommes. Rendue publique, l'affaire est également confiée au FBI, conduit par l'agent spécial Mahome.

Michael met son plan à exécution. Pour y parvenir, il doit attirer la sympathie de quelques co-détenus. Mais dans l'enceinte de Fox River, il a autant d'amis que d’ennemis.

Michael découvre avec stupéfaction qu'une ancienne réserve, lieu crucial pour faire aboutir son plan, a été transformée en salle de repos pour les gardiens. De leur côté, Veronica, Rick et LJ sont victimes d'une attaque.

Michael teste la loyauté de Sucre. Mais ce dernier demande à changer de cellule. Abruzzi, quant à lui, se joint au plan d'évasion de Michael.

Lincoln craint pour la vie de son fils. Son désir d'évasion est de plus en plus grand. Michaël prend la défense d'un nouveau détenu, Tweener, sur lequel T-Bag avait jeté son dévolu.

Whistler et Gretchen font équipe pour récupérer des informations compomettantes pour la Compagnie. Scofield, ivre de vengeance, retrouve leur trace à Los Angeles. Le jeune homme veut faire payer à Gretchen d'avoir tué sa bien-aimée Sara... Sona ayant brûlé il y a quelques jours, les prisonniers sont en fuite. Bellick et Sucre tentent de passer la frontière pour rentrer au pays, et T-Bag tient à prendre sa revanche sur Michael Scofield... Quant à Lincoln, il savoure un bonheur inespéré au Panama avec son fils et Sofia...

Michael craint que son nouveau compagnon de cellule, psychotique, ne révèle ses plan d’évasion. Il doit tout faire pour s'en débarrasser. Veronica, l'avocate de Lincoln, trouve de l'aide auprès d'un nouveau procureur suite à de nouvelles preuves capables d'innocenter son client.

Alors due C-Note, Sucre et Abruzzi décident de continuer leur route seuls, l'agent Mahome tente de tendre un piège à Lincoln et Michael en utilisant LJ comme appât.

L'évasion a réussi. Mais la liberté est encore loin. Commence alors une gigantesque chasse à l'homme. Mais un acte insensé de T-Bag va retarder leur fuite.

Kellerman et Hale exercent une forte pression sur le directeur Pope pour obtenir le transfert de Michael dans une autre prison. Son transfert étant prévu pour le lendemain, Michael n'a que 24 heures pour trouver une solution.

Pour ne pas retarder son plan, Michael provoque une émeute dans la prison en sabotant le système d'air conditionné. Veronica, suspicieuse, refuse l'aide de Nick dans l'affaire Lincoln.

Alors que l'émeute fait rage, Michael protège Sara des autres détenus et l'emmène avec lui dans les conduits des faux-plafonds. Abruzzi et Sucre tentent de démolir le mur en s'appuyant sur les instructions de Michael.

Michael se retrouve emprisonné avec Mahone et Bellick à Sona, un pénitencier du Panama où les prisonniers sont livrés à eux-mêmes. Les gardiens ont préféré se retirer à la suite d'une émeute survenue un an plus tôt... De son côté, Lincoln profite que les charges contre lui ont été abandonnées pour tenter de faire libérer son frère par les moyens légaux, en passant par le consulat...