Michael craint que son nouveau compagnon de cellule, psychotique, ne révèle ses plan d’évasion. Il doit tout faire pour s'en débarrasser. Veronica, l'avocate de Lincoln, trouve de l'aide auprès d'un nouveau procureur suite à de nouvelles preuves capables d'innocenter son client.

Falzone, ex-patron d'Abruzzi et mafieux notoire, demande à Michaël de lui livrer Fibonacci, un homme qui a des informations compromettantes sur des hauts membres de la mafia. Kellerman et Hale reçoivent une aide dont ils se seraient bien passés dans leur traque pour retrouver LJ.

Lincoln et Michael enregistrent une vidéo pour la télévision nationale et ce dernier en profite pour glisser un message codé qui doit permettre à Sara de le retrouver.

La Compagnie retient en otage Sara et LJ ! Elle fait pression pour que Scofield se débrouille pour faire évader de Sona un prisonnier du nom de James Whistler. Accusé d'avoir tué le fils du maire de Panama City, celui-ci craint pour sa vie et se cache au sein du pénitencier... Toujours à la recherche de Maricruz, Sucre est prêt à tout pour la retrouver. Il se procure une arme et se rend à Sona... Dans la prison, le manque d'eau se fait sentir, et les détenus commencent à se rebeller...

Bellick retourne à Fox River mais cette fois-ci de l'autre côté des barreaux. Michael et Lincoln sont sur le point d'être emprisonnés également mais Mahome et Kellerman font tout pour que les deux frères n'atteignent pas Fox River vivants.

Michael se retrouve emprisonné avec Mahone et Bellick à Sona, un pénitencier du Panama où les prisonniers sont livrés à eux-mêmes. Les gardiens ont préféré se retirer à la suite d'une émeute survenue un an plus tôt... De son côté, Lincoln profite que les charges contre lui ont été abandonnées pour tenter de faire libérer son frère par les moyens légaux, en passant par le consulat...

Les frères sont en désaccord. Michael et Sara voyagent dangereusement vers Miami, alors que Lincoln rencontre sa mère, Christina Rose Scofield, qui travaille avec le cartel exactement comme le faisait Aldo Burrows son mari. Pendant ce temps, T-Bag et Self cherchent à localiser Scylla. Le Général voit sa vie menacée.

Michael est bouleversé d'apprendre la mort de Sara. Furieux, il s'en prend à Whistler et le provoque en duel pour régler leurs comptes. Ce dernier tente de plaider sa cause... en vain ! Michael est déterminé, et Lechero organise le combat...

Kellerman et Hale exercent une forte pression sur le directeur Pope pour obtenir le transfert de Michael dans une autre prison. Son transfert étant prévu pour le lendemain, Michael n'a que 24 heures pour trouver une solution.

Michael découvre avec stupéfaction qu'une ancienne réserve, lieu crucial pour faire aboutir son plan, a été transformée en salle de repos pour les gardiens. De leur côté, Veronica, Rick et LJ sont victimes d'une attaque.

Michael teste la loyauté de Sucre. Mais ce dernier demande à changer de cellule. Abruzzi, quant à lui, se joint au plan d'évasion de Michael.

Sara découvre qu'elle est suivie par un des hommes de la Compagnie... Grâce à l'aide de son épouse, Mahone identifie celui qui a tué son fils... Sucre et Bellick tentent de retrouver T-Bag pendant que le reste de l'équipe poursuit ses recherches pour localiser les cartes manquantes. Self reconnaît sur les agrandissements de la vidéo un haut responsable qui travaille dans un bâtiment fédéral...

Michael subit une opération pour sa tumeur. Pendant celle-ci, il a des flash-back et se revoit à Fox River avec Charles Westmorland. Ce dernier lui dit qu'il est temps de partir. A ce moment là, Michael fait une crise cardiaque... Le docteur apprend par ailleurs à Sara qu'en se réveillant, Michael pourrait avoir des pertes de mémoire. Lang et Wheeler escortent Mahone jusqu'à sa nouvelle prison. Mahone va t-il trouver un arrangement avec son ancien collègue? Le Général, qui semble désormais traiter Michael comme son propre fils, propose d'échanger Scylla contre l'opération.

Après deux tentatives d'évasion en 48 heures à Sona, le général Zavala prend les choses en main. Il place Scofield dans une cage en plein soleil pour l'inciter à parler... Pendant ce temps, Lechero et Whistler tentent de trouver une issue. T-Bag remarque la nouvelle complicité entre les deux hommes et sent que quelque chose se prépare... Dépité, Mahone est renvoyé à Sona...

Malgré le sérieux contre-temps de Sucre, retenu à la prison sous fausse identité, Michael, Whistler et Mahone se sont échappés et les militaires sont maintenant à leurs trousses. Moins chanceux, T-Bag, Bellick et Lechero se sont fait prendre. En cavale, les rancoeurs ressurgissent entre les évadés ; notamment entre Lincoln et Mahone, qui leur fausse compagnie. Les frères, retenant Whistler, tentent alors d'inverser le rapport de force avec Susan, qui détient LJ et Sofia...