La bande découvre qu'il faut non pas une carte mais six pour réunir et lire le contenu de Scylla. La mission va donc s'avérer plus longue que prévue. Self, craignant que ses supérieurs ne lui retirent l'affaire, fait monter la pression en leur donnant une journée pour trouver la carte suivante... Quant au mystérieux tueur engagé par la Compagnie, il tente de soutirer des informations à Bennett pour retrouver la trace de Scofield, Sara et les autres...

Les retrouvailles de Michael et Sara sont de courte durée car Mahome est à leurs trousses. Bellick et Geary soumettent T-Bag à la torture pour obtenir des informations sur l'emplacement du trésor.

Un fantôme du passé de Lincoln réapparaît nous révélant des éléments sur la façon dont il a été piégé. La retour d'Abrussi à Fox River ne plaît pas à T-bag. Mais pour la bande, tout risque de tomber à l'eau lorsque le capitaine Bellick découvre l'existence du trou !

Michael met son plan à exécution. Pour y parvenir, il doit attirer la sympathie de quelques co-détenus. Mais dans l'enceinte de Fox River, il a autant d'amis que d’ennemis.

A la suite d'un braquage, l'ingénieur Michael Scofield se fait volontairement incarcérer dans le pénitencier d'état de Fox River. Son but : orchestrer l'évasion de son frère Lincoln Burrows, injustement condamné à mort.

L'évasion a réussi. Mais la liberté est encore loin. Commence alors une gigantesque chasse à l'homme. Mais un acte insensé de T-Bag va retarder leur fuite.

T-Bag est questionné sur la disparition brutale et mystérieuse d'Andrew Blaunder. Pendant ce temps, Michael, Lincoln, Sucre et Bellick tentent d'atteindre le quartier général de la Compagnie. Quant à Mahone, il meurt d'impatience de régler son compte à Wyatt...

Tout le monde, y compris Sara, est étonné de voir arriver la femme de Michael lors d'une visite conjugale. Une visite toutefois primordiale pour le plan d'évasion ...

Michael et Lincoln parviennent à se libérer de la police avec l'aide inattendue de Kellerman. Bellick doit faire face à l'hostilité de ses compagnons de prison qui veulent tous sa peau.

Lorsque Sara rejoint Michael et Lincoln à la descente du train, elle découvre que Kellerman affirme maintenant être de leur côté. Mahome sollicite l'aide de Bellick pour neutraliser les fugitifs.

Sara est arrêtée alors qu'elle s'apprêtait à rejoindre les deux frères pour fuir au Panama. Bellick et Sucre font équipe pour rattraper T-Bag et mettre la main sur le butin.

Au cours de la conférence, l’interlocuteur indien de Christina est assassiné devant les caméras du monde entier. La police et le FBI traquent Michael et Lincoln, piégés dans le bâtiment où règne le chaos. Le plan de Christina est sur le point de réussir jusqu’à ce que son fils parvienne à lui dérober Scylla. Maintenant en possession du programme tant convoité, Michael est dans l’impasse car le général détient Sara et Christina, Lincoln…

Bellick retourne à Fox River mais cette fois-ci de l'autre côté des barreaux. Michael et Lincoln sont sur le point d'être emprisonnés également mais Mahome et Kellerman font tout pour que les deux frères n'atteignent pas Fox River vivants.

Michael, Lincoln et T-Bag découvrent que le trésor va se révéler plus difficile à récupérer que prévu. Déçu par la réaction de Maricruz, Sucre décide de se rendre lui aussi en Utah pour obtenir sa part du butin.

Les détenus s'évadent ! Sara revient à la prison, Bellick tente de se libérer tandis que Nick trahit Veronica pour essayer de sauver son père.