Michael et Lincoln parviennent à se libérer de la police avec l'aide inattendue de Kellerman. Bellick doit faire face à l'hostilité de ses compagnons de prison qui veulent tous sa peau.

Sara parvient enfin à se libérer de Kellerman. Michael retrouve son père et fait une découverte bouleversante sur son enfance, mais ce dernier est blessé à mort dans une fusillade.

Lechero a repris le pouvoir dans Sona mais la rumeur d’une évasion s’ébruite. Les détenus ont 24 heures pour finir le tunnel et la vie de LJ dépend toujours de l’évasion que Michael et de Lincoln ont planifiée au lendemain. Cependant, une forte pluie menace l’entreprise, avancée à la nuit. Les détenus auront 30 secondes pour s’évader dans l’obscurité. En attendant l’échéance, Susan - en représailles à la bombe trouvée dans sa voiture, kidnappe Sofia pour faire pression sur James Whistler…

Bellick retourne à Fox River mais cette fois-ci de l'autre côté des barreaux. Michael et Lincoln sont sur le point d'être emprisonnés également mais Mahome et Kellerman font tout pour que les deux frères n'atteignent pas Fox River vivants.

Alors que Sucre fait route vers Las Vegas afin d'empêcher le mariage de Maricruz, Michael et Lincoln arrivent enfin en Utah, déterminés à trouver le butin, mais ils s'aperçoivent rapidement qu'ils ne sont pas seuls.

Les plans d'évasion de Michael et de ses co-détenus s'accélèrent. De son côté, Sara découvre enfin le secret de Michael. Ce dernier lui demande son aide avant d'aller rendre une ultime visite au directeur Pope.

Michael découvre avec stupéfaction qu'une ancienne réserve, lieu crucial pour faire aboutir son plan, a été transformée en salle de repos pour les gardiens. De leur côté, Veronica, Rick et LJ sont victimes d'une attaque.

L'exécution de Lincoln est stoppée par un coup de fil de dernière minute. Lincoln croit avoir aperçu son père, disparu depuis de nombreuses années. Michael doit mettre sur pied un nouveau plan. Veronica fait exhumer le corps de la présumée victime de Lincoln afin de prouver son innocence.

Alors que l'émeute fait rage, Michael protège Sara des autres détenus et l'emmène avec lui dans les conduits des faux-plafonds. Abruzzi et Sucre tentent de démolir le mur en s'appuyant sur les instructions de Michael.

Des indices sur la mort présumée de Michael font surface et suggèrent qu'il est peut-être encore en vie. Lincoln et Sara se réunissent pour organiser la plus grande évasion avec l'aide de C-Note, Sucre et T-Bag.

Tout juste mariée à Michael, Sara est arrêtée pour le meurtre de Christina et internée dans la prison d'état de Miami où sont incarcérés T-Bag, le général Krantz et Gretchen. Le FBI réintègre Mahone pour surveiller Michael. Justement, celuici prépare un plan pour faire évader sa femme...
Michael prévoit de faire évader Sara par les airs, destination le Costa Rica. Le jour prévu, une émeute éclate au pénitencier dans le quartier des femmes...

L'équipe comprend que le marché avec les fédéraux est tombé à l'eau. Il n'y a plus de liberté en jeu, tout est compromis. Ils doivent désormais réunir toutes les chances de leur côté pour récupérer Scylla. Don self et Gretchen arrivent à l'entrepôt pour récupérer la pièce manquante, et se préparent à faire une entrée explosive! Pendant ce temps, Mahone va rechercher de l'aide auprès de ses anciens collègues, l'Agent Lang et Wheeler. Michael perd conscience et beaucoup de sang, et doit être opéré d'urgence.

Lincoln craint pour la vie de son fils. Son désir d'évasion est de plus en plus grand. Michaël prend la défense d'un nouveau détenu, Tweener, sur lequel T-Bag avait jeté son dévolu.

La cavale est terminée pour Don Self, confondu et interrogé par le FBI. C-Note approche Sucre et le persuade de livrer Scofield et Burrows à un agent gouvernemental. T-Bag veut prouver qu’il a l’étoffe d’un homme de main de la Compagnie. Tout repose sur Michael, contraint de faire un choix entre sauver Sara, enceinte, ou Lincoln, agonisant…

Lincoln est contraint d'abandonner LJ pour retrouver Michael dans le désert du Nouveau Mexique. Au même moment, Kellerman torture Sara afin de lui soutirer des renseignements.