Attirés par le trésor après lequel les fugitifs courent toujours, Bellick et Geary se lancent sur les traces des deux frères. Afin d'obtenir des informations sur le plan de Michael, Kellerman cherche, lui, à se rapprocher de Sara.

Un agent de la Compagnie est chargé de faire le ménage et de tuer toutes les personnes impliquées de près ou de loin à Scylla, ce livre noir contenant des informations susceptibles de compromettre cette mystérieuse organisation infiltrée à différents niveaux de l'industrie et du gouvernement. Le tueur doit pénétrer la prison fédérale dans laquelle sont détenus Michael et Lincoln pour les abattre. Mais les deux frères ne sont pas en prison. Ils ont passé un marché avec un agent de la Sécurité Intérieure pour neutraliser la Compagnie. Pour cela, ils font équipe avec Sucre, Bellick et Mahone. Il leut faut dans un premier temps retrouver Scylla et décrypter les informations afin de localiser le lieu du casse. Don Self leur présente Roland Glenn, un hacker qui leur sera d'une aide précieuse. Tous doivent collaborer en dépit des rancoeurs toujours tenaces...

Pour ne pas retarder son plan, Michael provoque une émeute dans la prison en sabotant le système d'air conditionné. Veronica, suspicieuse, refuse l'aide de Nick dans l'affaire Lincoln.

Alors que l'émeute fait rage, Michael protège Sara des autres détenus et l'emmène avec lui dans les conduits des faux-plafonds. Abruzzi et Sucre tentent de démolir le mur en s'appuyant sur les instructions de Michael.

Michael et Lincoln sont enfin en possession de la preuve qui doit leur permettre de révéler la conspiration au grand jour et de les innocenter totalement.

Des indices sur la mort présumée de Michael font surface et suggèrent qu'il est peut-être encore en vie. Lincoln et Sara se réunissent pour organiser la plus grande évasion avec l'aide de C-Note, Sucre et T-Bag.

Le groupe est sous le choc de la disparition de Bellick. Mais ils doivent se remettre au travail avant que Scylla ne soit déplacée. Gretchen leur délivre les pages manquantes révélant les dernières pièces du puzzle. Et T-Bag mène son enquête sur Gretchen pour assurer ses arrières...

T-Bag est questionné sur la disparition brutale et mystérieuse d'Andrew Blaunder. Pendant ce temps, Michael, Lincoln, Sucre et Bellick tentent d'atteindre le quartier général de la Compagnie. Quant à Mahone, il meurt d'impatience de régler son compte à Wyatt...

Lincoln est contraint d'abandonner LJ pour retrouver Michael dans le désert du Nouveau Mexique. Au même moment, Kellerman torture Sara afin de lui soutirer des renseignements.

Alors que les fugitifs mettent finalement la main sur le trésor, Tweener doit se soumettre à un interrogatoire musclé de la part de l'agent Mahome prêt à tout pour le faire céder.

Michael, Lincoln et T-Bag découvrent que le trésor va se révéler plus difficile à récupérer que prévu. Déçu par la réaction de Maricruz, Sucre décide de se rendre lui aussi en Utah pour obtenir sa part du butin.

Sara découvre qu'elle est suivie par un des hommes de la Compagnie... Grâce à l'aide de son épouse, Mahone identifie celui qui a tué son fils... Sucre et Bellick tentent de retrouver T-Bag pendant que le reste de l'équipe poursuit ses recherches pour localiser les cartes manquantes. Self reconnaît sur les agrandissements de la vidéo un haut responsable qui travaille dans un bâtiment fédéral...

Sara parvient enfin à se libérer de Kellerman. Michael retrouve son père et fait une découverte bouleversante sur son enfance, mais ce dernier est blessé à mort dans une fusillade.

Mahone sauve Lincoln des griffes de Christina mais il est de nouveau arrêté par le FBI, tout comme Sucre, intervenu à temps pour libérer l’équipe du joug du général Krantz. Après avoir affronté sa mère, Michael hésite à remettre Scylla entre les mains de l’agent Kellerman...

Les retrouvailles de Michael et Sara sont de courte durée car Mahome est à leurs trousses. Bellick et Geary soumettent T-Bag à la torture pour obtenir des informations sur l'emplacement du trésor.