Les complots continuent de se nouer à Sona. Scofield, Whistler, Lechero et Mahone préparent un nouveau plan d'évasion. T-Bag, toujours à l'affût, se joint à eux. Mais Sammy a reçu pour consigne de se débarrasser de Lechero pour prendre la direction des opérations à Sona. Un retournement de situation qui pourrait bien compromettre leurs projets...

Lincoln craint pour la vie de son fils. Son désir d'évasion est de plus en plus grand. Michaël prend la défense d'un nouveau détenu, Tweener, sur lequel T-Bag avait jeté son dévolu.

Lincoln et Michael enregistrent une vidéo pour la télévision nationale et ce dernier en profite pour glisser un message codé qui doit permettre à Sara de le retrouver.

Lechero a repris le pouvoir dans Sona mais la rumeur d’une évasion s’ébruite. Les détenus ont 24 heures pour finir le tunnel et la vie de LJ dépend toujours de l’évasion que Michael et de Lincoln ont planifiée au lendemain. Cependant, une forte pluie menace l’entreprise, avancée à la nuit. Les détenus auront 30 secondes pour s’évader dans l’obscurité. En attendant l’échéance, Susan - en représailles à la bombe trouvée dans sa voiture, kidnappe Sofia pour faire pression sur James Whistler…

L'évasion a réussi. Mais la liberté est encore loin. Commence alors une gigantesque chasse à l'homme. Mais un acte insensé de T-Bag va retarder leur fuite.

La petite bande entre en action dans un hippodrome. Ils ont tout organisé pour récupérer le contenu de la 4ème carte. Mais le plan ne se déroule pas comme prévu... Le général met ses hommes sur le cas Don Self. Il veut savoir pourquoi cet agent de la Sécurité Intérieure s'intéresse à lui... Quant à Gretchen, elle retombe sur ses pieds, prête à prendre sa revanche...

La cavale est terminée pour Don Self, confondu et interrogé par le FBI. C-Note approche Sucre et le persuade de livrer Scofield et Burrows à un agent gouvernemental. T-Bag veut prouver qu’il a l’étoffe d’un homme de main de la Compagnie. Tout repose sur Michael, contraint de faire un choix entre sauver Sara, enceinte, ou Lincoln, agonisant…

Tout juste mariée à Michael, Sara est arrêtée pour le meurtre de Christina et internée dans la prison d'état de Miami où sont incarcérés T-Bag, le général Krantz et Gretchen. Le FBI réintègre Mahone pour surveiller Michael. Justement, celuici prépare un plan pour faire évader sa femme...
Michael prévoit de faire évader Sara par les airs, destination le Costa Rica. Le jour prévu, une émeute éclate au pénitencier dans le quartier des femmes...

Alors due C-Note, Sucre et Abruzzi décident de continuer leur route seuls, l'agent Mahome tente de tendre un piège à Lincoln et Michael en utilisant LJ comme appât.

Le groupe est sous le choc de la disparition de Bellick. Mais ils doivent se remettre au travail avant que Scylla ne soit déplacée. Gretchen leur délivre les pages manquantes révélant les dernières pièces du puzzle. Et T-Bag mène son enquête sur Gretchen pour assurer ses arrières...

T-Bag est questionné sur la disparition brutale et mystérieuse d'Andrew Blaunder. Pendant ce temps, Michael, Lincoln, Sucre et Bellick tentent d'atteindre le quartier général de la Compagnie. Quant à Mahone, il meurt d'impatience de régler son compte à Wyatt...

Mahone sauve Lincoln des griffes de Christina mais il est de nouveau arrêté par le FBI, tout comme Sucre, intervenu à temps pour libérer l’équipe du joug du général Krantz. Après avoir affronté sa mère, Michael hésite à remettre Scylla entre les mains de l’agent Kellerman...

Michael se retrouve emprisonné avec Mahone et Bellick à Sona, un pénitencier du Panama où les prisonniers sont livrés à eux-mêmes. Les gardiens ont préféré se retirer à la suite d'une émeute survenue un an plus tôt... De son côté, Lincoln profite que les charges contre lui ont été abandonnées pour tenter de faire libérer son frère par les moyens légaux, en passant par le consulat...

Des indices sur la mort présumée de Michael font surface et suggèrent qu'il est peut-être encore en vie. Lincoln et Sara se réunissent pour organiser la plus grande évasion avec l'aide de C-Note, Sucre et T-Bag.

Les détenus s'évadent ! Sara revient à la prison, Bellick tente de se libérer tandis que Nick trahit Veronica pour essayer de sauver son père.