L'exécution de Lincoln est stoppée par un coup de fil de dernière minute. Lincoln croit avoir aperçu son père, disparu depuis de nombreuses années. Michael doit mettre sur pied un nouveau plan. Veronica fait exhumer le corps de la présumée victime de Lincoln afin de prouver son innocence.

Quelques heures avant l'exécution de Lincoln, le groupe se lance dans sa tentative d'évasion. a l'extérieur, l'agent Hale confirme à Veronica l’existence d'un complot contre Lincoln.

Michael, alors transféré en section psychiatrique, demande de l'aide à Haywire, son ancien co-détenu psychotique. T-bag et C-Note font équipe pour remporter une importance partie de poker avec, à la clef, la cellule de Michael et Sucre.

La petite bande entre en action dans un hippodrome. Ils ont tout organisé pour récupérer le contenu de la 4ème carte. Mais le plan ne se déroule pas comme prévu... Le général met ses hommes sur le cas Don Self. Il veut savoir pourquoi cet agent de la Sécurité Intérieure s'intéresse à lui... Quant à Gretchen, elle retombe sur ses pieds, prête à prendre sa revanche...

Les plans d'évasion de Michael et de ses co-détenus s'accélèrent. De son côté, Sara découvre enfin le secret de Michael. Ce dernier lui demande son aide avant d'aller rendre une ultime visite au directeur Pope.

Les détenus s'évadent ! Sara revient à la prison, Bellick tente de se libérer tandis que Nick trahit Veronica pour essayer de sauver son père.

8 heures après leur évasion, Michael, Lincoln et les autres évadés poursuivent leur fuite, avec à leur trousse Bellick et ses hommes. Rendue publique, l'affaire est également confiée au FBI, conduit par l'agent spécial Mahome.

L'équipe comprend que le marché avec les fédéraux est tombé à l'eau. Il n'y a plus de liberté en jeu, tout est compromis. Ils doivent désormais réunir toutes les chances de leur côté pour récupérer Scylla. Don self et Gretchen arrivent à l'entrepôt pour récupérer la pièce manquante, et se préparent à faire une entrée explosive! Pendant ce temps, Mahone va rechercher de l'aide auprès de ses anciens collègues, l'Agent Lang et Wheeler. Michael perd conscience et beaucoup de sang, et doit être opéré d'urgence.

Michael se retrouve emprisonné avec Mahone et Bellick à Sona, un pénitencier du Panama où les prisonniers sont livrés à eux-mêmes. Les gardiens ont préféré se retirer à la suite d'une émeute survenue un an plus tôt... De son côté, Lincoln profite que les charges contre lui ont été abandonnées pour tenter de faire libérer son frère par les moyens légaux, en passant par le consulat...

Un fantôme du passé de Lincoln réapparaît nous révélant des éléments sur la façon dont il a été piégé. La retour d'Abrussi à Fox River ne plaît pas à T-bag. Mais pour la bande, tout risque de tomber à l'eau lorsque le capitaine Bellick découvre l'existence du trou !

Michael met son plan à exécution. Pour y parvenir, il doit attirer la sympathie de quelques co-détenus. Mais dans l'enceinte de Fox River, il a autant d'amis que d’ennemis.

Mahome retient Burrows en otage et cherche à faire chanter Michael. Kellerman débarque au tribunal lors du jugement de Sara et passe aux aveux. Sara, Michael et Lincoln sont disculpés ... mais pour Michael l'enfer ne fait que commencer.

Alors que le grand départ est imminent et malgré les conseils de Lincoln, Michael décide de se joindre à Bellick et Sucre pour arrêter T-Bag.

A Panama City, Michael et Lincoln n'ont pas d'autre choix que de procéder à l'échange dans un lieu public très fréquenté où une fusillade éclate. Pendant ce temps, Sucre passe un mauvais quart d'heure entre les mains des militaires et finit incarcéré à Sona en compagnie de T-Bag et de Bellick. En dépit de la libération de LJ et de Sofia, cette affaire est loin d'être terminée pour Michael, en soif de vengeance...

Malgré le sérieux contre-temps de Sucre, retenu à la prison sous fausse identité, Michael, Whistler et Mahone se sont échappés et les militaires sont maintenant à leurs trousses. Moins chanceux, T-Bag, Bellick et Lechero se sont fait prendre. En cavale, les rancoeurs ressurgissent entre les évadés ; notamment entre Lincoln et Mahone, qui leur fausse compagnie. Les frères, retenant Whistler, tentent alors d'inverser le rapport de force avec Susan, qui détient LJ et Sofia...