Sara est arrêtée alors qu'elle s'apprêtait à rejoindre les deux frères pour fuir au Panama. Bellick et Sucre font équipe pour rattraper T-Bag et mettre la main sur le butin.

Sara découvre qu'elle est suivie par un des hommes de la Compagnie... Grâce à l'aide de son épouse, Mahone identifie celui qui a tué son fils... Sucre et Bellick tentent de retrouver T-Bag pendant que le reste de l'équipe poursuit ses recherches pour localiser les cartes manquantes. Self reconnaît sur les agrandissements de la vidéo un haut responsable qui travaille dans un bâtiment fédéral...

Après deux tentatives d'évasion en 48 heures à Sona, le général Zavala prend les choses en main. Il place Scofield dans une cage en plein soleil pour l'inciter à parler... Pendant ce temps, Lechero et Whistler tentent de trouver une issue. T-Bag remarque la nouvelle complicité entre les deux hommes et sent que quelque chose se prépare... Dépité, Mahone est renvoyé à Sona...

La tentative d'évasion a échoué. Michael tente désespéramment de faire reporter l'exécution de son frère. Pendant ce temps, Sara plaide la cause de Lincoln auprès de son père, le gouverneur.

Toute l'équipe comprend que Don les as trahis. Il réussit à se faire passer pour mort et il s'associe avec T-Bag pour faire du chantage à Gretchen. Ils doivent retrouver l'acheteur de Scylla. Mahone décide soudainement de quitter l'équipe, Sara fait des comparaisons, le sénateur Dallow recherche l'équipe.

Whistler et Gretchen font équipe pour récupérer des informations compomettantes pour la Compagnie. Scofield, ivre de vengeance, retrouve leur trace à Los Angeles. Le jeune homme veut faire payer à Gretchen d'avoir tué sa bien-aimée Sara... Sona ayant brûlé il y a quelques jours, les prisonniers sont en fuite. Bellick et Sucre tentent de passer la frontière pour rentrer au pays, et T-Bag tient à prendre sa revanche sur Michael Scofield... Quant à Lincoln, il savoure un bonheur inespéré au Panama avec son fils et Sofia...

L'évasion a réussi. Mais la liberté est encore loin. Commence alors une gigantesque chasse à l'homme. Mais un acte insensé de T-Bag va retarder leur fuite.

Michael craint que son nouveau compagnon de cellule, psychotique, ne révèle ses plan d’évasion. Il doit tout faire pour s'en débarrasser. Veronica, l'avocate de Lincoln, trouve de l'aide auprès d'un nouveau procureur suite à de nouvelles preuves capables d'innocenter son client.

Michael met son plan à exécution. Pour y parvenir, il doit attirer la sympathie de quelques co-détenus. Mais dans l'enceinte de Fox River, il a autant d'amis que d’ennemis.

Un fantôme du passé de Lincoln réapparaît nous révélant des éléments sur la façon dont il a été piégé. La retour d'Abrussi à Fox River ne plaît pas à T-bag. Mais pour la bande, tout risque de tomber à l'eau lorsque le capitaine Bellick découvre l'existence du trou !

Susan reçoit une visite inattendue et plutôt menaçante. Elle n'a pas le choix, il lui faut employer tous les moyens pour sortir Whistler de la prison aujourd'hui même. A Sona, la pression monte aussi. Michael pense avoir 4 jours devant lui, mais aucune idée de comment procéder. Il demande l'aide de Lechero...

Des indices sur la mort présumée de Michael font surface et suggèrent qu'il est peut-être encore en vie. Lincoln et Sara se réunissent pour organiser la plus grande évasion avec l'aide de C-Note, Sucre et T-Bag.

Alors que Sucre fait route vers Las Vegas afin d'empêcher le mariage de Maricruz, Michael et Lincoln arrivent enfin en Utah, déterminés à trouver le butin, mais ils s'aperçoivent rapidement qu'ils ne sont pas seuls.

Michael rend visite à l'ex-femme de Mahome afin d'en apprendre plus sur ce dernier. Bellick tend une embuscade à T-Bag alors qu'il essaie de rejoindre sa femme et sa fille.

8 heures après leur évasion, Michael, Lincoln et les autres évadés poursuivent leur fuite, avec à leur trousse Bellick et ses hommes. Rendue publique, l'affaire est également confiée au FBI, conduit par l'agent spécial Mahome.