Susan reçoit une visite inattendue et plutôt menaçante. Elle n'a pas le choix, il lui faut employer tous les moyens pour sortir Whistler de la prison aujourd'hui même. A Sona, la pression monte aussi. Michael pense avoir 4 jours devant lui, mais aucune idée de comment procéder. Il demande l'aide de Lechero...

Michael et Lincoln sont enfin en possession de la preuve qui doit leur permettre de révéler la conspiration au grand jour et de les innocenter totalement.

Lincoln est contraint d'abandonner LJ pour retrouver Michael dans le désert du Nouveau Mexique. Au même moment, Kellerman torture Sara afin de lui soutirer des renseignements.

Michael craint que son nouveau compagnon de cellule, psychotique, ne révèle ses plan d’évasion. Il doit tout faire pour s'en débarrasser. Veronica, l'avocate de Lincoln, trouve de l'aide auprès d'un nouveau procureur suite à de nouvelles preuves capables d'innocenter son client.

Après deux tentatives d'évasion en 48 heures à Sona, le général Zavala prend les choses en main. Il place Scofield dans une cage en plein soleil pour l'inciter à parler... Pendant ce temps, Lechero et Whistler tentent de trouver une issue. T-Bag remarque la nouvelle complicité entre les deux hommes et sent que quelque chose se prépare... Dépité, Mahone est renvoyé à Sona...

Alors que le grand départ est imminent et malgré les conseils de Lincoln, Michael décide de se joindre à Bellick et Sucre pour arrêter T-Bag.

Les détenus s'évadent ! Sara revient à la prison, Bellick tente de se libérer tandis que Nick trahit Veronica pour essayer de sauver son père.

Michael met son plan à exécution. Pour y parvenir, il doit attirer la sympathie de quelques co-détenus. Mais dans l'enceinte de Fox River, il a autant d'amis que d’ennemis.

Sucre se résous à laisser Maricruz vivre sa vie loin de lui. Il trouve Burrows dans l'espoir que celui-ci lui donne un peu d'argent... Lincoln reçoit des photos de son fils et de Sara en train de tenir le journal du jour. Mais Michael tient à parler avec Sara au téléphone pour s'assurer qu'elle va bien. Linc tente alors de négocier avec Susan... Sofia apprend à Whistler que le livre est entre les mains de Michael Scofield. Quant à Mahone, il doit lutter contre sa dépendance...

La tentative d'évasion a échoué. Michael tente désespéramment de faire reporter l'exécution de son frère. Pendant ce temps, Sara plaide la cause de Lincoln auprès de son père, le gouverneur.

Les retrouvailles de Michael et Sara sont de courte durée car Mahome est à leurs trousses. Bellick et Geary soumettent T-Bag à la torture pour obtenir des informations sur l'emplacement du trésor.

Scofield et Self concluent un accord avec Gretchen pour s'emparer de Scylla. Pendant ce temps, Lincoln prépare un plan assez risqué pour voler la dernière carte au Général Krantz...

Howard Scuderi, le détenteur de la 5ème carte, est en route pour Las Vegas. La petite bande obtient l'autorisation de Self pour se rendre dans la capitale du jeu. Une partie de l'équipe reste à Los Angeles pour s'occuper du cas de T-Bag. Quant à Self, il est inquiet sachant que Wyatt sur ses traces...

Des indices sur la mort présumée de Michael font surface et suggèrent qu'il est peut-être encore en vie. Lincoln et Sara se réunissent pour organiser la plus grande évasion avec l'aide de C-Note, Sucre et T-Bag.

Une série de flashbacks montre comment le plan de Michael a germé dans son esprit 3 ans auparavant et la façon dont chaque membre de la série s'est retrouvé en prison ...