Alors que le grand départ est imminent et malgré les conseils de Lincoln, Michael décide de se joindre à Bellick et Sucre pour arrêter T-Bag.

Susan reçoit une visite inattendue et plutôt menaçante. Elle n'a pas le choix, il lui faut employer tous les moyens pour sortir Whistler de la prison aujourd'hui même. A Sona, la pression monte aussi. Michael pense avoir 4 jours devant lui, mais aucune idée de comment procéder. Il demande l'aide de Lechero...

Des indices sur la mort présumée de Michael font surface et suggèrent qu'il est peut-être encore en vie. Lincoln et Sara se réunissent pour organiser la plus grande évasion avec l'aide de C-Note, Sucre et T-Bag.

La cavale est terminée pour Don Self, confondu et interrogé par le FBI. C-Note approche Sucre et le persuade de livrer Scofield et Burrows à un agent gouvernemental. T-Bag veut prouver qu’il a l’étoffe d’un homme de main de la Compagnie. Tout repose sur Michael, contraint de faire un choix entre sauver Sara, enceinte, ou Lincoln, agonisant…

Mahome retient Burrows en otage et cherche à faire chanter Michael. Kellerman débarque au tribunal lors du jugement de Sara et passe aux aveux. Sara, Michael et Lincoln sont disculpés ... mais pour Michael l'enfer ne fait que commencer.

Michael rend visite à l'ex-femme de Mahome afin d'en apprendre plus sur ce dernier. Bellick tend une embuscade à T-Bag alors qu'il essaie de rejoindre sa femme et sa fille.

Un fantôme du passé de Lincoln réapparaît nous révélant des éléments sur la façon dont il a été piégé. La retour d'Abrussi à Fox River ne plaît pas à T-bag. Mais pour la bande, tout risque de tomber à l'eau lorsque le capitaine Bellick découvre l'existence du trou !

Les plans d'évasion de Michael et de ses co-détenus s'accélèrent. De son côté, Sara découvre enfin le secret de Michael. Ce dernier lui demande son aide avant d'aller rendre une ultime visite au directeur Pope.

L'exécution de Lincoln est stoppée par un coup de fil de dernière minute. Lincoln croit avoir aperçu son père, disparu depuis de nombreuses années. Michael doit mettre sur pied un nouveau plan. Veronica fait exhumer le corps de la présumée victime de Lincoln afin de prouver son innocence.

Mahone sauve Lincoln des griffes de Christina mais il est de nouveau arrêté par le FBI, tout comme Sucre, intervenu à temps pour libérer l’équipe du joug du général Krantz. Après avoir affronté sa mère, Michael hésite à remettre Scylla entre les mains de l’agent Kellerman...

Michael craint que son nouveau compagnon de cellule, psychotique, ne révèle ses plan d’évasion. Il doit tout faire pour s'en débarrasser. Veronica, l'avocate de Lincoln, trouve de l'aide auprès d'un nouveau procureur suite à de nouvelles preuves capables d'innocenter son client.

Ayant découvert que l'enregistrement n'était pas légalement utilisable, Michael et Lincoln décident de s'en servir comme moyen de pression contre La Présidente Reynolds, justement en visite à Chicago.

Sara est arrêtée alors qu'elle s'apprêtait à rejoindre les deux frères pour fuir au Panama. Bellick et Sucre font équipe pour rattraper T-Bag et mettre la main sur le butin.

La bande découvre qu'il faut non pas une carte mais six pour réunir et lire le contenu de Scylla. La mission va donc s'avérer plus longue que prévue. Self, craignant que ses supérieurs ne lui retirent l'affaire, fait monter la pression en leur donnant une journée pour trouver la carte suivante... Quant au mystérieux tueur engagé par la Compagnie, il tente de soutirer des informations à Bennett pour retrouver la trace de Scofield, Sara et les autres...

Michael est mis en isolement. Sucre doit alors tout faire pour cacher le tunnel aux gardes avant qu'il ne soit trop tard.